โจทย์ที่ท้าทายของวัคซีนไข้เลือดออก

 มีใครได้ยินข่าวคราวของ ‘วัคซีนไข้เลือดออก’ บ้างไหมครับ ล่าสุดที่ทุกคนน่าจะยังจำได้คือเมื่อปลายปี 2560 ที่มีข่าวใหญ่ว่าทางการฟิลิปปินส์สั่งระงับการฉีดวัคซีนไข้เลือดออก หลังจากพบว่ามีผลข้างเคียงทำให้ผู้ที่ยังไม่เคยเป็นไข้เลือดออกมาก่อนมีอาการรุนแรงจากการติดเชื้อไข้เลือดออกครั้งแรก

แต่ล่าสุด (ของล่าสุด) คือเมื่อเดือนพฤษภาคม 2562 ที่ผ่านมา องค์การอาหารและยาของอเมริกา (FDA) ได้รับรองวัคซีนตัวเดียวกันนี้สำหรับป้องกันไข้เลือดออกในเด็กอายุ 9-16 ปีที่อาศัยอยู่ในพื้นที่ที่มีการระบาด และมีผลตรวจทางห้องปฏิบัติการยืนยันว่าเคยป่วยเป็นไข้เลือดออกมาก่อน โดยฉีดทั้งหมด 3 เข็ม ห่างกันเข็มละ 6 เดือน

ธรรมชาติของไข้เลือดออก

“ตลอดชีวิตของ 1 คน มีโอกาสเป็นไข้เลือดออกได้ 4 ครั้ง” คนที่เคยป่วยเป็นไข้เลือดออกมาก่อนคงเคยได้ยินหมอบอกทำนองนี้มาแล้ว เพราะเชื้อไวรัสไข้เลือดออกมีทั้งหมด 4 สายพันธุ์ ดังนั้นถึงแม้จะติดเชื้อสายพันธุ์แรกแล้ว ก็มีโอกาสติดเชื้อครั้งที่ 2, 3 ตามมาจนกว่าจะครบ 4 สายพันธุ์

ซึ่งตามธรรมชาติของโรค ในการติดเชื้อครั้งแรกผู้ป่วยแทบจะไม่มีอาการ เช่น มีไข้สูงวันเดียวหลังจากนั้นก็สบายดี หรือมีอาการไม่มาก ในขณะที่การติดเชื้อตั้งแต่ครั้งที่ 2 เป็นต้นไปผู้ป่วยจะมีอาการรุนแรงกว่า เช่น ถ้าครั้งแรกไม่ต้องนอนโรงพยาบาล  ครั้งต่อมาอาจต้องนอนโรงพยาบาล หรือถ้าครั้งแรกต้องนอนโรงพยาบาล ครั้งถัดมาก็อาจถึงขั้นเสียชีวิต

ทว่าในความโชคร้ายยังมีความโชคดีตรงที่เมื่อติดเชื้อสายพันธุ์หนึ่งๆ แล้ว ร่างกายจะมีภูมิคุ้มกันข้ามสายพันธุ์ (cross or partial-immunity) หมายถึงภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นสามารถป้องกันการติดเชื้อครอบคลุมอีก 3 สายพันธุ์ประมาณ 6-12 เดือน ดังนั้นผู้ป่วยจะไม่ป่วยเป็นไข้เลือดออกซ้ำอีกภายในปีเดียวกัน

วัคซีนไข้เลือดออก

การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อเชื้อทั้ง 4 สายพันธุ์ที่ไม่ตรงไปตรงมาเป็นอุปสรรคสำคัญในการพัฒนาวัคซีน โดยบริษัทยาใช้ระยะเวลาในการวิจัยมากกว่า 20 ปี คือตั้งแต่ปี 2536 จนกระทั่งมีการทดลองฉีดวัคซีนต้นแบบใน 10 ประเทศ และยังไม่นับรวมการวิจัยในมหาวิทยาลัยมหิดลก่อนหน้านั้นอีกราว 10 ปีด้วย

ภาพที่ 1 การวิจัยวัคซีนไข้เลือดออกระยะที่ 3 ทดลองใน 2 กลุ่มประเทศ

คือกลุ่มประเทศเอเชีย ได้แก่ ไทยและประเทศเพื่อนบ้าน (อายุของอาสาสมัคร 2-14 ปี ประมาณ 10,000 คน)

ส่วนอีกกลุ่มทดลองในลาตินอเมริกา (อายุของอาสาสมัคร 9-16 ปี ประมาณ 20,000 คน)

ผลที่ได้คือวัคซีนไข้เลือดออกตัวแรกของโลกชื่อ CYD-TDV (ชื่อการค้าคือ Dengvaxia) ที่สามารถป้องกันโรคได้ 60.3% และสามารถลดการนอนโรงพยาบาลลงได้ 72.7% ในกลุ่มประชากรอายุ 2-16 ปี แต่เมื่อวิเคราะห์แยกตามอายุแล้วพบว่าเด็กเล็กที่ได้รับวัคซีนป่วยเป็นไข้เลือดออกกลับนอนโรงพยาบาลมากขึ้น โดยเฉพาะกลุ่ม 2-5 ปี

บริษัทยาจึงกำหนดเกณฑ์อายุที่ควรได้รับวัคซีนเป็น 9 ขวบขึ้นไป

สำหรับผู้ที่ไม่เคยป่วยเป็นไข้เลือดออก การฉีดวัคซีนจะเปรียบเสมือนการติดเชื้อครั้งแรก เพราะชิ้นส่วนไวรัสในวัคซีนสามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันคล้ายกับการติดเชื้อตามธรรมชาติ ส่งผลให้อาการป่วยครั้งแรกน่าจะรุนแรงมากขึ้น เพราะเปรียบเสมือนการติดเชื้อครั้งที่ 2 (ต่อจากเชื้อในวัคซีน)

องค์การอนามัยโลก (WHO) ก็เคยมีความกังวลถึงประเด็นนี้จึงแนะนำให้บริษัทยาศึกษาเพิ่มเติมว่าระหว่างคนที่เคยกับคนที่ไม่เคยเป็นไข้เลือดออกจะเกิดผลข้างเคียงต่างกันหรือไม่ ซึ่งบริษัทยาก็ได้วางแผนการวิจัยร่วมกับมหาวิทยาลัยต่อ โดยระหว่างนี้ได้เสนอผลการติดตามอาสาสมัครเป็นเวลา 5 ปี พบว่าวัคซีนยังคงสามารถลดการนอนโรงพยาบาลได้

สถานการณ์ในฟิลิปปินส์

ผู้อ่านวัย 40 ปีลงมาจะมีประสบการณ์ร่วมกันอย่างหนึ่งคือสมัยประถมฯ เคยถูกบังคับให้ฉีดวัคซีนที่โรงเรียนมาก่อน (แต่วัคซีนตัวนั้นป้องกันบาดทะยัก) พอวัคซีนไข้เลือดออกผ่านการรับรองแล้ว ฟิลิปปินส์ก็ได้บรรจุอยู่ใน ‘วัคซีนพื้นฐาน’ เพื่อฉีดให้กับนักเรียนทุกคนตั้งแต่เมษายน 2559

 ทว่าเมื่อติดตามมาจนถึงพฤศจิกายน 2560 กลับพบว่าเด็กที่ได้รับการฉีดวัคซีนป่วยเป็นไข้เลือดออกรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิตมากกว่า 10 ราย จนทางการฟิลิปปินส์ต้องสั่งระงับโครงการดังกล่าว และทำให้ยอดการขายวัคซีนนี้ลดลง ซึ่งช่วงนั้นโรงพยาบาลเอกชนหลายแห่งในไทยก็ยังมีการโฆษณาวัคซีนนี้อยู่เช่นกัน

ในที่สุดปีถัดมา มิถุนายน 2561 ก็มีการตีพิมพ์งานวิจัยจากการวิเคราะห์ข้อมูลใหม่และเก็บข้อมูลเพิ่มเติมพบว่าวัคซีนสามารถป้องกันโรคได้ 82% ในกลุ่มที่เคยป่วยมาแล้ว แต่มีประสิทธิภาพเพียง 53% ในกลุ่มที่ยังไม่เคยป่วยเป็นไข้เลือดออกมาก่อน นอกจากนี้กลุ่มที่ยังไม่เคยป่วยจะมีอาการรุนแรงมากขึ้น 1.75 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ยังไม่เคยป่วย แต่ไม่ได้รับวัคซีน

แผนภาพเปรียบเทียบอาการของผู้ป่วยตามธรรมชาติ และภายหลังจากได้รับวัคซีนไข้เลือดออก

ผลกระทบจากวัคซีนไข้เลือดออกทำให้ชาวฟิลิปปินส์เกิดความไม่ไว้ใจต่อวัคซีนตามมา เช่น กรณีโรคหัดระบาดในปี 2562 นี้ ก็คาดว่าเป็นผลมาจากมีผู้เข้ารับการฉีดวัคซีนลดลงต่ำกว่า 70% ส่วนตัวแทนบริษัทยาและเจ้าหน้าที่รัฐ รวมถึงรัฐมนตรีกระทรวงสาธารณสุขฟิลิปปินส์ที่มีส่วนร่วมในโครงการวัคซีนก็กำลังถูกดำเนินคดีเมื่อต้นปีที่ผ่านมา

อัปเดตวัคซีนไข้เลือดออกล่าสุด

วัคซีนไข้เลือดออกได้รับอนุมัติทะเบียนในไทยเมื่อเดือนตุลาคม 2559 ให้ใช้ในเด็กและผู้ใหญ่อายุ 9-45 ปี และต่อมาเมษายน 2561 มีการแก้ไขคำเตือนว่า “ไม่แนะนำให้ฉีดในผู้ที่ไม่เคยติดเชื้อไวรัสเด็งกี่มาก่อนการฉีดวัคซีน” โดยอ้างอิงจากผลการวิเคราะห์ข้อมูลเพิ่มเติมที่บริษัทยาได้นำเสนอเบื้องต้นก่อนการตีพิมพ์ เพราะเกิดผลข้างเคียงขึ้นในฟิลิปปินส์

เมื่อเปรียบเทียบกับข้อกำหนดที่เพิ่งผ่านการรับรองจาก FDA เมื่อเดือนพฤษภาคมที่ผ่านมา มีความแตกต่างที่สำคัญคือช่วงอายุ 9-16 ปีที่สามารถฉีดวัคซีนได้ ทั้งนี้เนื่องจาก FDA อ้างถึงงานวิจัยระยะที่ 3 ซึ่งทดลองในอาสาสมัครอายุ 9-16 ปีในประเทศแถบลาตินอเมริกาและแคริบเบียน ในขณะที่ประเทศเอเชียตะวันออกเฉียงใต้จะอนุมัติช่วงอายุที่เกินกว่านั้น เพราะอ้างถึงงานวิจัยด้านความปลอดภัยและการตอบสนองภูมิคุ้มกัน (แต่ไม่ได้ศึกษาด้านประสิทธิภาพ) ในกลุ่มอาสาสมัครอายุ 18-45 ปี

ส่วนที่ FDA กำหนดว่า “มีผลตรวจทางห้องปฏิบัติการยืนยันว่าเคยป่วยเป็นไข้เลือดออกมาก่อน” (laboratory-confirmed previous dengue infection) หมายความว่าการป่วยเป็นไข้เลือดออกครั้งนั้นจะต้องมีการส่งตรวจเลือดยืนยันว่าติดไวรัสไข้เลือดออก ซึ่งอาจต้องสืบค้นประวัติการรักษาย้อนหลัง หรือต้องตรวจว่ามีภูมิต้านทานต่อไวรัสไข้เลือดออกก่อนฉีดวัคซีน

โดยการตรวจอย่างหลังนี้จะต้องใช้การตรวจพิเศษที่เรียกว่า PRNT50 (50% plaque-reduction neutralization test) ซึ่งสามารถตรวจได้เฉพาะบางโรงพยาบาลเท่านั้น หรือการตรวจภูมิต้านทานต่อชิ้นส่วนของไวรัส (anti-NS1 antibody) ซึ่งเป็นวิธีที่พัฒนาขึ้นมาใช้ในงานวิจัย เพื่อวิเคราะห์ผลข้างเคียงของวัคซีนเท่านั้น (เช่นกัน)

ขณะนี้วัคซีนไข้เลือดออกอยู่ในการวิจัยระยะที่ 4 คือการศึกษาประสิทธิภาพและผลข้างเคียงหลังจำหน่ายในตลาด (post-marketing phase) ซึ่งถึงแม้วัคซีนไข้เลือดออกอาจเงียบหายไปจากข่าว แต่เบื้องหลังวัคซีนยังคงถูกติดตามและพัฒนาอย่างต่อเนื่องอย่างที่ ศ.ดร.นพ.สุธี ยกส้าน ผู้มีส่วนสำคัญในการคิดค้นวัคซีนไข้เลือดออกได้กล่าวไว้ว่า

“ระยะเวลาของการพัฒนาวัคซีนจะไม่นับกันเป็นเดือนหรือเป็นปี แต่จะนับกันเป็นระยะละ 10 ปี (decade) การพัฒนา DENV VAC (วัคซีนไข้เลือดออก–ผู้เขียน) ของมหาวิทยาลัยมหิดลนั้นได้ดำเนินการมาแล้ว 3 decades ขณะนี้กำลังเข้าสู่ decade ที่ 4 คาดว่าน่าจะสำเร็จใน decade นี้และมีโอกาสที่จะตอบโจทย์ที่ตรงใช้ของผู้ใช้” [1]

[1]  สุธี ยกส้าน ประวัติความเป็นมาของโรคติดเชื้อไวรัสเดงกีโดยสังเขป. ใน ณัฐชัย ศรีสวัสดิ์ และคณะ บรรณาธิการ. เดงกี. กรุงเทพฯ: เท็กซ์ แอนด์ เจอร์นัล พับลิเคชั่น จำกัด, 2561. หน้า 39-48.